O próximo capítulo da franquia (equivalente a Resident Evil 9). Uma nova série de mortes misteriosas leva o FBI a investigar as ruínas de Raccoon City. À frente do caso está Grace Ashcroft, analista de bioterrorismo e filha de Alyssa Ashcroft, sobrevivente do desastre original — para Grace, a missão é pessoal, pois sua mãe morreu ligada aos segredos daquele lugar.
Ao mesmo tempo, Leon S. Kennedy, agora agente veterano da DSO, é enviado a investigar incidentes biológicos no Centro-Oeste, aparentemente conectados ao mesmo núcleo de conspiração. O que começa como surtos isolados revela vestígios de pesquisas antigas preservadas desde a explosão de Raccoon City.
O jogo marca o retorno à lendária Raccoon City, 30 anos após o primeiro título, com jogabilidade em primeira e terceira pessoa. Alguns pecados nunca foram realmente enterrados.