A STARS é acionada depois que o trem Ecliptic Express, da Umbrella, é atacado por sanguessugas enquanto cruzava as Montanhas Arklay. A equipe Bravo é enviada e se separa durante as buscas. Entre os membros está Rebecca Chambers, a mais jovem da unidade, recém-formada em bioquímica.
Dentro do trem, Rebecca encontra Billy Coen, um ex-fuzileiro condenado à morte. Inicialmente o trata como suspeito, mas os dois logo percebem que a verdadeira ameaça são os passageiros mortos que voltam à vida — zumbis infectados pelo T-vírus.
No Centro de Treinamento da Umbrella, a dupla descobre registros do Vírus Progenitor, da criação do T-vírus e do assassinato de James Marcus. As sanguessugas que Marcus estudava recriaram sua imagem e memórias, dando origem à Rainha Sanguessuga — que liberou o T-vírus como vingança contra Spencer e seus subordinados, Albert Wesker e William Birkin.
Rebecca e Billy derrotam o Proto-Tyrant e a Rainha Sanguessuga. A instalação se autodestrói para apagar as provas. Billy desaparece e Rebecca, última sobrevivente da Bravo, busca abrigo numa mansão próxima — a Mansão Spencer.