Em Tall Oaks, o presidente Adam Benford está prestes a revelar a verdade sobre o envolvimento do governo com a Umbrella — mas um surto do C-vírus o infecta e Leon é forçado a matá-lo. Ao mesmo tempo, na China, o C-vírus se espalha em massa, criando os J'avo.
A responsável é a Neo-Umbrella, liderada por Carla Radames, cientista alterada para ser idêntica a Ada Wong. No centro de tudo está Derek Simmons, conselheiro de segurança nacional que ordenou a destruição de Raccoon City — e é o atual líder de 'A Família', a sociedade secreta que controla governos nas sombras.
Entra em cena Jake Muller, mercenário que descobre ser filho de Albert Wesker. Seu sangue contém anticorpos naturais contra o C-vírus, tornando-o a chave para a vacina. Sherry Birkin é enviada para protegê-lo.
As histórias de Leon, Chris, Jake e Ada se cruzam. Simmons é exposto ao vírus e vira uma abominação; Carla perde o controle e é destruída pela própria Ada. A Neo-Umbrella cai, a vacina se torna possível — mas 'A Família' fica apenas enfraquecida, não desmantelada.
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