Seis anos após Raccoon City, a Umbrella faliu, mas o bioterrorismo evoluiu. Agora agente especial, Leon S. Kennedy é enviado a Valdelobos, na Espanha rural, para resgatar Ashley Graham, filha do presidente, sequestrada pelo culto Los Iluminados.
O culto não usa vírus, mas Las Plagas — um parasita ancestral que permite controle mental do hospedeiro. Seu líder, Osmund Saddler, planeja infectar Ashley e, através dela, controlar o presidente dos EUA.
Leon conhece Luis Serra, ex-pesquisador da Umbrella que trai o culto e o ajuda a entender o parasita. Ada Wong também está lá, contratada por Wesker para obter uma Plaga dominante. Jack Krauser, agora aliado de Wesker, foi quem orquestrou o sequestro em troca de poder.
Leon remove sua Plaga e a de Ashley, derrota Salazar, elimina Krauser e mata Saddler, colapsando o culto. Mas o mundo agora conhece um novo modelo de arma biológica — e Wesker recupera o corpo infectado de Krauser.
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