William Birkin desenvolvera o G-vírus — capaz de reescrever o DNA do hospedeiro e evoluí-lo continuamente. Ao ser traído e baleado por uma equipe da Umbrella, injeta o G-vírus em si mesmo e massacra os agentes. Frascos do T-vírus se rompem, ratos espalham a infecção e Raccoon City começa a cair.
Na noite de 29 de setembro, dois recém-chegados se cruzam: Claire Redfield, irmã de Chris, e o novato Leon S. Kennedy, em seu primeiro dia de trabalho. A delegacia (RPD) já está tomada por zumbis, e o chefe de polícia Brian Irons revela-se corrupto, subornado pela Umbrella.
Claire encontra Sherry Birkin, filha de William, infectada por um embrião. Leon conhece Ada Wong, uma espiã infiltrada que se diz do FBI. O Tyrant T-103 (Mr. X) é enviado para recuperar amostras do G-vírus.
No laboratório NEST, Annette Birkin aplica a vacina em Sherry mas morre pelas mãos do próprio marido descontrolado. Leon acaba com Mr. X, Claire derrota William, e os dois deixam o NEST com Sherry enquanto a instalação se autodestrói.
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